En la década de 1480 Botticelli realiza sus obras más reconocidas, destacándose una serie de cuadros mitológicos, hacia 1482 pinta "La Primavera" aparentemente para Lorenzo Di Pierfrancesco, donde se simboliza el advenimiento y celebración de la primavera en el jardín del amor de Venus, inspirado en varias fuentes. Asimismo realiza "Minerva y el Centauro" también llamada "Palas y el Centauro"( hacia 1482) representando la victoria de la castidad sobre la concupiscencia al igual que en la "primavera" no existe narración mitológica o clásica que relacione el encuentro entre Minerva y el Centauro, como inspiración, también fue realizada para el palacio de Lorenzo di Pierfrancesco. Botticelli muestra en estos dos cuadros el conocimiento y la visión cristiana del amor.

El cuadro de "Venus y Marte" (1483) es posterior a "La Primavera", también tiene como tema el amor, trata la victoria del amor de Dios sobre el deseo sensual, el cliente sería un miembro de la familia Vespucci.

En 1483 Botticelli realizo además, cuatro tablas con escenas de una historia de amor del "Decameron" de Boccaccio encargados por el florentino Antonio Pucci para la boda de su hijo. En ellos se trata la historia del caballero Nastagio Degli Onesti de Ravena.

Asimismo pintará el famoso "Nacimiento de Venus" (hacia 1485) posiblemente realizado para la familia Médici donde representa la llegada de Venus diosa del amor después de su nacimiento a la isla de Citera según Homero.

Cerrando con las pinturas mitológicas se encuentran dos frescos para Giovanni Tornabuoni, tío de Lorenzo el Magnífico, para la boda de su hijo.

En lo que respecta a las obras religiosas realizadas en los años 80 se destaca "La Epifanía" realizada en Roma (1481-1482) donde María y el Niño se encuentran en el centro del cuadro, y el "Retablo de Bardi", donde María se halla en un trono entre San Juan Bautista y San Juan Evangelista pintado en 1484 para Giovanni d' Agnolo de' Bardi, se dispondría en la capilla familiar de los Bardi en la Iglesia del Santo Spirito.

Simultáneamente pintaría la "Madonna della Melagrama" nombre que adopta por la granada que lleva en la mano la Virgen, alegoría de la Pasión de Cristo, aqui el artista ordena armoniosamente a los ángeles. Realiza también "La Anunciación" (hacia 1489-1490) para la Capilla familiar de Benedetto di Ser Francesco Guardi, donde el centro del cuadro son las manos del ángel y de María. Con "La Coronación de la Virgen con cuatro santos: San Juan Evangelista, San Agustín, San Jerónimo y San Eligio", pintada hacia 1490 comienza la fase tardía de Botticelli, fue un encargo para el gremio de los Orfebres y se utilizo mucho oro en su realización.

A este cuadro le continuarán otros de la Virgen en forma circular, en ellos se enuncia la dejadez de las proporciones de las figuras en concordancia con el espacio pictórico , donde María tiene mayor tamaño. Botticelli vuelve su aplicación a la idea medieval del tamaño en observancia de la importancia, como en "La Virgen con el Niño y dos ángeles"(1493) "Virgen adorando al Niño"( 1490) donde renuncia a las proporciones armónicas de las figuras y María se vislumbra con un tamaño exagerado y la "Virgen de Baldaquino"(1493) donde la cabeza de María aparece desproporcionada.

En la década de 1490, la influencia del monje benedictino Girolamo Savonarola en la religiosidad de los florentinos, afecta al propio Botticelli y sus obras sufrirán un cambio. Savonarola apela a desprenderse de una vida pecadora , disoluta y lujosa, como la de los Médici. El cambio de estilo se muestra en los cuadros "Llanto por la muerte de Cristo (hacia 1495) y "Llanto por la muerte de Cristo con San Jerónimo, San Pablo y San Pedro" (hacia 1490) donde la emoción religiosa debía impresionar al espectador.

El último cuadro de Botticelli de tema profano es "La Calumnia de Apeles".
También el cambio de estilo se manifiesta en los retratos tardíos, donde el fondo se muestra monocromático enfatizándose para el espectador la persona representada en el cuadro como en "Retrato de un Hombre" (1490-1496), "Retrato de Lorenzo di Ser Piero Lorenzi" (1495-1500), "Retrato de un Joven" (1485-1490, y otro también llamado "Retrato de un Joven" (1489-1490)
Además pintaría ilustraciones para "La Divina Comedia" de Dante pero los dibujos no llegaron a terminarse.

El 7 de febrero de 1497 en la Piazza della Signoria , Savonarola, efectuará la "Hoguera de las Vanidades" donde quemó varios objetos de lujo , muebles , vestidos, libros, y ropajes. En 1492 fallece Lorenzo el Magnífico y asume su hijo Piero quien sería posteriormente expulsado de Florencia.

Botticelli pinta "La Crucifixión con María Magdalena penitente y un ángel"(hacia 1500) como reflejo de los sucesos , revelándose más la dejadez en la riqueza de detalles , ahora las figuras se destacan por ropajes humildes y prevalecen los tonos oscuros, expresando la sencillez del nuevo estilo.
Pinto otros cuadros como "La comunión de San Jerónimo"(1495).
Savonarola despertaría la oposición contra el mismo, en el pueblo, y en el gobierno de Florencia llegando además a la curea romana, sería acusado de herejía y posteriormente ahorcado y quemado en la hoguera el 23 de mayo de 1498, en la Piazza della Signoria, hecho que conmueve a Botticelli.

El 15 de noviembre , Botticelli se inscribe en el Arte de Medici e Speziali (gremio de médicos y boticarios) al que pertenecen también los pintores.
Hacia el año 1500 pintaría "La Natividad" unica obra firmada y fechada.
En 1504 participa en la comisión que debe decidir sobre la colocación de la estatua de "David" de Miguel Ángel Buonarroti.

Botticelli fallece en Florencia el 17 de mayo de 1510 a la edad de 65/66 años y es enterrado en el cementerio de Ognissanti, había desarrollado durante su vida un estilo personalísimo, caracterizado por la elegancia de su trazo, su carácter melancólico y la fuerza expresiva de sus líneas. Los críticos del arte hallaron en Botticelli mayor sensibilidad conmoviéndose ante el aspecto desmañado pero profundo, que muestran las imágenes de sus vírgenes melancólicas. Dedico casi toda su vida a trabajar para las grandes familias florentinas especialmente los Médici. Integro el círculo intelectual de la corte de Lorenzo de Médici y recibió la influencia del neoplatonismo cristiano de ese círculo, que pretendía acomodar las ideas cristianas con las clásicas.

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